HIV细胞因子和病毒蛋白及其他辅助受体相关研究


细胞因子和病毒蛋白细胞因子(如M—CSF、G-CSF和-趋化因子)能够增加或者降低趋化因子辅助受体的表达,进而影响病毒的选择和感染,白细胞介素-4(IL-4)和β-转化生长因子(TGF-β)能诱导CXCR4的表达,而IL-2和IL-10增加T细胞CCR5的表达,IL-7可增加T细胞CXCR4的表达,IFN-1或许能抑制DCs表达CXCR4,IL-2通过下调CD4和CCR5的表达进而减少HIV感染。一系列病毒蛋白也影响趋化因子表达,如HIV Tat可增加静止CD4+淋巴细胞的CXCR4表达,从而对X4株更敏感,gp41可下调单核细胞表达趋化因子受体,而该过程很有可能是通过CD4发挥作用。

HIV其他辅助受体的相关研究对于低表达CD4细胞(对R5株)或病毒与CD4结合较弱(对X4株)的情况下,辅助受体对X4和R5表型病毒包膜结合到细胞表面似乎是必需的。利用结晶技术对于HIV包膜蛋白三维结构的研究取得了重要进展,该研究对于揭开与病毒进入相关的包膜区域有很大帮助,可能是V3环与趋化因子一个区域相类似,所以V3环与病毒进入有很大关系。由于其他趋化因子受体也能作为辅助受体,因此HIV与细胞结合的其他位点也许很快就会被发现。所以,对某些HIV一1和HIV一2毒株,抗一CXCR4抗体不能阻断其对T细胞系的感染,说明不同毒株在利用该受体方面有所差异。此外,对于CD4-细胞,特定HIV-2毒株可单独利用CXCR4作为HIV进入的受体(不需要CD4),该受体被转移到CD4-貂肺细胞和猫肾细胞时,这些细胞就可被HIV-2感染,其他非CD4依赖的HIV-1或HI-2感染也许就是被CXCR4直接介导的。

T细胞和巨噬细胞可表达高达10 000拷贝CCR5或者CXCR4,而表达水平变化(高达5倍)取决于个体细胞类型和状态,在每个CD4T细胞上大约表达65 000个分子。因此,对于病毒的融合和敏感性,辅助受体表达水平可能比CD4本身更重要。鉴于此,估计6个CCR5分子可保证一个病毒进入,相对应,三个CD4分子对于HIV包膜的活化是必需的。因此,降低受体的表达量可影响病毒的感染和病毒载量,此外,病毒和受体的亲和力能影响病毒的复制以及与其他病毒竞争。

HIV病毒与CD4+细胞的融合

病毒与CD4+细胞的融合

A,细胞表面结构的变化

包膜病毒,如HIV,与细胞膜融合后进入细胞,其感染包括三个主要步骤:黏附、融合和进入。融合过程可用膜荧光去淬灭实验检测。HIV感染过程的机制尚不清楚。早期研究中,HIV外膜gp41氨基端膜外区的计算机分析表明类似于副黏病毒的融合结构域,如仙台病毒和新城疫病毒。gp41的膜生成区在融合过程中很重要。这些结果提示,HIV进入细胞涉及病毒gpl20-CD4受体和辅助受体间的附着以及gp41和另一细胞表面分子的融合。在病毒融合过程中,gp41的环区可能与磷脂膜黏附并结合。

gp41,在融合过程中的作用得到一些研究的支持,这些研究显示,gp41无论在CD4+还是在CD4-细胞中表达时都能诱导融合细胞的出现。gp41从线圈-线圈向6c螺旋束状转型似乎是融合发生所需的关键一步。这一过程可能伴随着CD4的构象变化和外膜gpl20从病毒颗粒表面的脱离,也许伴随着V3环的裂解。V3环、V1/V2结构域和gp41在膜融合中可能起重要作用。鞘糖脂有助于膜融合复合体的形成(包括外膜和CD4)导致HIV感染。

融合反应的动力学提示,融合发生时病毒持续附着于CD4。因此,gpl20很可能没有完全脱落,虽然可能涉及如Ⅱ,A中描述的一些移位。病毒与趋化因子受体的相互作用使病毒外膜与细胞膜更接近以致融合。gp41和V3环的突变研究提示,细胞间融合和感染性是相关的,因为许多情况下二者受同一氨基酸残基改变的影响。感染性大概反映了病毒一细胞的融合作用。

最近证据表明,细胞附着的感染性HIV进入细胞包括3个步骤。首先是病毒与CD4和趋化因子受体的快速可逆性结合,然后gp41发生速度限制性(为1/小时)的趋化因子依赖性的构象变化,最后病毒快速进入细胞(5~10分钟内)。最后一步包括病毒一细胞融合和衣壳进入。V3环在gp41发生速度限制性的趋化因子依赖性的构象变化中起重要作用。然而,病毒的致融合性可能不如感染性重要,因为它是决定合胞体形成的。这些观察结果表明,病毒一细胞和细胞间的融合可能包括截然不同的过程。

B,pH非依赖性进入

有关的探讨病毒进入细胞机制的实验也评价了细胞质相对酸度变化对它的影响。包膜病毒进入细胞的过程既可是pH依赖的,也可是pH非依赖性的。如果需要低pH,病毒(与细胞的)融合极可能发生于内吞泡中。对逆转录病毒和其他包膜病毒来说,细胞内的酸性环境对病毒进入细胞是非必需的。氯喹和**铵(可升高细胞组分的pH)不影响HIV的感染,因此,HIV进入细胞是不依赖pH的。这一结果提示,HIV外膜在附着及与细胞表面相互作用后,能直接与细胞膜融合而不必在内吞泡中。然而,HIV通过吞噬小体进入细胞的可能性尚未明确。此外,由于HIV能通过直接与胞浆膜融合进入细胞,因此吞噬作用也可导致某些细胞中的感染。

标签: 病毒, 蛋白, 细胞, 受体, 细胞因子
分类: 健康&养生
时间: 2013-08-18

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